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透皮＝經皮

透皮給藥系統之研究開發

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所謂透皮給藥系統（Trandermal therapeutic systems，TTS）

是指在皮膚表面給藥，使藥物以恒定速度（或接近恒定速度）通過皮膚各層，進入體循環產生全身或局部治療作用的新劑型。

TTS是無創傷性給藥的新途徑，其優點表現為：

藥物吸不受消化道內PH、食物和藥物在腸道移動時間等複雜因素影響；避免藥物在肝臟的首過效應；可持續控制給藥速度；用藥部位在體表，中斷給藥方便。在TTS研究中對藥物的理化性質有嚴格的要求，如適宜的溶解度、分子量、較低的熔點、適宜的辛酸-水分配係數及pH等。

而皮膚的屏障作用是決定藥物滲透速度的關鍵。

皮膚的滲透速度存在著個體差異及身體不同部位之間的差異。

人體各部位滲透速度按下列順序依次增加：

足底、前臀、腳背、頭皮、腹股溝、陰囊、耳後。

由於皮膚的屏障作用，使大多數藥物．即使劑量低、療效高的藥物，透皮滲透速度也難以滿足治療需要。

因此克服皮膚屏障作用，促進藥物在一定時間內透皮滲透達到治療量，是許多藥物透皮給藥系統研究的關鍵問題之一。

根據不同藥物，促進其透皮滲透的方法有很多，主要有：透皮吸收促進劑、超聲波法、離子導入法、電穿孔法。

透皮吸收促進劑與透皮吸收：
凡是能幫助藥物穿過皮膚角質層和表皮擴散的物質即為透皮促進劑及吸收促進劑，總稱為促進劑。

它是現代TTS研究中最活躍的成分之一：

Kontturi研究認為透皮促進劑似乎是通過打開新的滲透途徑，增進類脂骨架無序性而增加皮膚的非均勻性，從而促進藥物滲透。

早期的研究多限於有機溶劑如丙二醇、二甲基甲酸肢、二甲基亞碸等，其中以二甲基亞碸最好。

但毒性和皮膚的刺激性限制了它的臨床應用，目前研製和使用的透皮促進劑以月桂氮卓酮（azone）最好可以說是透皮促進劑的一個典型代表。

近來研究認為月掛氮卓酮促進滲透作用強有效濃度低，性質穩定，毒性低．無副作用，可廣泛用於透皮給藥系統。

已證明月掛氮卓酮對藥物的透皮促進作用，只有在最佳濃度時才發揮最佳的促進作用，有研究認為月掛氮卓酮產生最佳滲透作用的濃度在2％～6％之間，但因藥而異。

潘旭初利用簡單小室法，以蛇皮為透皮屏障，使用不同濃度的月掛氮卓酮測定奧沙普秦的透皮吸收量，結果表明0.5％～3.0％月掛氮卓酮均能促進奧沙普秦的透皮吸收，其中以含0.5的月掛氮卓酮效果最佳，1％～3％的月掛氮卓酮對阿片類鎮痛藥二氫埃托啡的滲透有很強的促進作用。

值得注意的是，透皮吸收促進劑配合使用有協調作用的藥物即可減少促進劑的使用量，降低不必要的毒副作用，又可使主藥量少而效倍。

張奇等根據《傷寒論》中經典有效方小青龍湯，利用添加透皮促進劑改制成青龍貼劑，對月掛氮卓酮丙二醇、冰片、薄荷油等4種透皮促進劑單獨和任意2種合用考察其促滲效果，結果表明月掛氮卓酮和丙二醇合用促滲效果最優，藥物透皮速度大於不同透皮促進劑單獨應用時的促滲效果。表明多元促進劑的使用較單一使用效果好。

目前，從中藥中尋找新的透皮促進劑是研究方向之一，研究較多的是油酸、薄荷油、桉葉油、冰片等。陳森等通過對尼莫地平吸收貼劑的體外試驗．對幾組不同濃度的油酸和月掛氮卓酮為滲透促進劑的處方進行了篩選，結果表明10％的油酸處方滲透性最好。

李娟等以2％桉葉油為透皮吸收劑，將新型非甾體類抗炎鎮痛藥--非諾洛芬鈣研製成水凝膠型透皮吸收系統，克服了口服製劑常見的胃腸道不良反應，取得滿意效果。

Hanif等對香葉醇作為5一FU的透皮促進劑進行研究，表明香葉酸與月桂氮單酮相似，通過影響藥物的擴散過程，增加5－FU的滲透係數，但作用弱于月桂氮卓酮。

離子電滲法與速度吸收：
近20年的研究表明，離子導入技術是一種促進藥物透皮吸收很有潛力的方法，尤其適用於那些採用透皮促進劑難以奏效的藥物，如多肽蛋白質等大分子藥物和離子型藥物等。該方法是通過在皮膚上應用適當的電場而增加藥物分子透過皮膚進入機體。

其機制主要包括離子在電場中的相互作溶劑對流流動和電流引起的皮膚滲透性的增加。影響藥物離子導入效率的因素很多，例如電流方式、強度及通電時間，藥物理化性質、濃度，分子量大小，離子強度，皮膚因素以及離子導入儀器因素等。

透皮促進劑與離子導入技術聯合應用，可以有效提高某些藥物透皮吸收，特別是大分子多肽類。

Hao等考察了幾促進劑對胰島素單體經皮離子導人滲透性的影響，結果表明，月掛氮卓酮、丙二醇均具有協同作用，而二者合用的促滲效果最佳。

超聲波與透皮吸收：
超聲波法（phonophoresis或sonophoresis）是指藥超聲波的作用下，通過皮膚進入組織的過程。

超聲波促進皮膚給藥的機理可能是：
給藥局部的熱效應，造成藥物通透性增加。
給藥局部輻射壓作用，使藥物沿著波傳播方向推動，促進其滲透。
給藥局部聲微流作用，夠引起藥物的對流轉運透過皮膚，特別是通過毛囊和汗腺的轉運，超聲波產生空化作用，造成皮膚角質層脂質雙層的無序化排列，促進藥物經皮滲透與離子導入法相比較，超聲波法可透過皮膚以下5cm，而離子導人法達到的深度不超過1cm。

超聲波促進抗生素、甾體類藥物、煙酸酯類藥物及胰島素等藥物透皮給藥系統都已見報道，超聲波導入的藥量與使用的頻率、強度和暴露時間相關並與導入藥物分子量和暴露皮膚的部位有關。

電致孔法與透皮吸收：
電致孔法（electroporation,EP）是採用脈衝電場暫時地、逆地增加細胞及組織膜的滲透性，從而有助於藥物分子的遷移。

現代EP 促滲透理論是：

應用短電脈衝改變了類脂分子的定向而使分子有序排列，形成新通路而增加滲
透性。

脈衝電場結束時，類脂分子重新恢復其原先的無序定向，從而關閉通道。

臨床上利用肝素抗凝血和預防血栓栓塞時，口服生物利用度趨於零，小劑量給藥時採用皮下注射，大劑量給藥時只能採用靜脈滴注（肝素生物半衰期短，而劑量偏大有出血危險）。

因此控制速度的透皮給藥是最理想的方法。

Prausintz的實驗為肝素的EP給藥系統在臨床上的應用奠定了基礎。

最近的研究，特別是在肽類藥物的透皮給藥方面已取得了較大進展，故有人認為EP技術有可能使那些不能採用傳統透皮給藥系統的藥物成為透皮給藥的待選藥物。

其他技術與透皮吸收：
將親脂性強，用離子導入也難以滲透皮膚的2種藥物製成脂質體用於透皮治療。結果表明，脂質體對親脂性強，用其他基質難以使之滲透皮膚的藥物，仍有促進作用。

另有研究表明，將皮膚反復暴露於鐳射中，皮膚透過性將增加100倍以上，因此，有研究者認為，鐳射能促進藥物透皮吸收是各種治療藥物透皮給藥中較好的方法。

總之，透皮給藥系統是一類新型的給藥系統．隨著研究的逐漸深入，將會開發出更多的新技術與新方法，也必將有越來越多的透皮給藥系統應用於臨床。

附錄：
透皮給藥系統（Trandermal drug delivery systems）

（Trandermal therapeutic systems（TTS）
是經皮膚敷貼方式給藥，藥物經由皮膚吸收進入全身血液迴圈並達到有效血藥濃度，實現疾病治療或預防的一類製劑。

研究藥物和載體與皮膚的相互作用，研究促進藥物安全有效透過皮膚的機理、方法與技術是該領域的內容。

透皮給藥的特點：
透皮給藥可避免口服給藥可能發生的肝臟首過效應及腸胃滅活，克服部份藥物口服生物利用度不高的問題。可維持恒定的血藥濃度或藥理效應，採用控釋系統還可以達到長效，減少副作用，延長作用時間，加強用藥順應性，患者可自主用藥，相對減少患者個體間差異和個體內差異。

透皮給藥技術：
透皮製劑的技術主要有膜滲透技術、骨架控釋技術、微小貯庫技術、粘合劑分散技術等。

提高藥物的透皮吸收率是開發經皮給藥系統的關鍵，促進藥物經皮吸收的方法主要有藥劑學方法、化學方法和物理學方法。

新的透皮促進劑的研究是透皮給藥系統研究的關鍵。

dcms促滲效果強，特別是對極性藥物的促滲效果更佳。

目前尚有改變親水基團極性和親脂基團鏈長的氮酮類似物，植物揮發油用作促進劑的研究越來越多，氨基酸酯類化合物，是一類比azone更強的促滲劑，而且毒性和刺激性小。複合促滲劑和新型透皮給藥載體將是研究的重要課題。